蝶のように舞い、アルゴリズムのように刺す

がん患者にとって、医師から現在の治療法にはもう効果がないと告げられるのを聞くことはよくあることです。 がん細胞は、薬物の影響を回避するために突然変異して進化する方法を見つけるコツを持っています。 現在、製薬業界は事後的に対応しており、薬剤耐性が発生した後でのみ薬剤カクテルや治療経路を変更しています。 しかし、薬を一滴投与する前に耐性に対抗する方法があったとしたらどうでしょうか?

Bruce Donald 博士、James B. Duke コンピューターサイエンス特別教授および生化学教授らは、タンパク質構造に基づく計算設計を使用して酵素の変異が薬の有効性にどのような影響を与えるかを予測するアルゴリズムである RESISTOR を開発しました。 このテクノロジーは、医薬品設計者に、より優れた、より耐久性のある、予防的な医薬品を設計するための洞察を提供する可能性があります。

調査結果は 10 月 19 日に Cell Systems に掲載され、アルゴリズムはドナルド研究室で開発された無料のオープンソース ソフトウェアである OSPREY で入手できます。

ほとんどすべてのがん細胞は、耐性変異を持たずにナイーブな状態で始まります。 しかし、リング上のボクサーのように、数発のパンチを受けた後、がん細胞は進化して、さらなる打撃を避けるためにボブやウィービングの方法を学習します。

筆頭著者でドナルド研究室の大学院生であるネイト・ゲリン氏は、「腫瘍は時間の経過とともに治療に耐性を持つことが多く、それががんの進行につながる。耐性変異を事前に予測できれば、治療への積極的なアプローチが可能になる」と述べた。 。」

RESISTOR は、ゲノミクスをタンパク質構造ベースの物理化学予測と統合します。 オーストリアのインスブルック大学の共同研究者らは、遡及的臨床分析と前向き研究をアルゴリズムに組み込み、特定の種類のがんで突然変異が発生する可能性を調査し、研究者が「突然変異ホットスポット」、つまり突然変異が発生する可能性が最も高い場所を特定できるようにしました。薬剤耐性を引き起こす。 それだけでなく、突然変異がどのようなものになるかを予測することもできます。

RESISTOR は、構造情報とゲノム情報を使用して、抗がん剤の標的がどのように耐性を持つようになるか、またどのような変異が発生する可能性があるかを予測します。 研究者らは臨床的に何が起こったかを観察することができたが、同時に発生する新たな変異を予測しようとし、耐性と相関する酵素の形状の変化を観察することでその予測を検証した。

「私たちは活性部位に起こり得るすべての突然変異を調べました。詳細な熱力学計算を通じて、どの突然変異が起こり得るかを確認することができました」とドナルド氏は語った。 「このタンパク質設計問題をコンピューターで解決することで、未来を予測することができます。」

耐性を予測する機能は、現在問題の 1 つを克服するのに役立つ可能性があります。それは、通常、薬剤耐性は、薬剤が実際に臨床で使用されるまで発症したり、判明したりしないことです。 これは抗がん剤だけでなく、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬にも当てはまります。 「タミフルのパッケージを見ると、変異の可能性のあるリストが見つかるでしょう」とドナルド氏は語った。 「なぜそれを直さないのですか？」

これは、ワンツーパンチの組み合わせにつながる可能性があります。 医師や医薬品開発者が、がん細胞が薬物治療にどのように反応するかを予測するための計算データを持っていれば、がん細胞に最初の治療法を適用し、その後、がん細胞の開発能力を無効にしてカウントする治療計画を立てることができるかもしれません。薬剤耐性。

ドナルド氏によると、RESISTORアルゴリズムは、がんの最も強力な武器の1つである、突然変異して治療を無効​​にしたり回避したりする能力を弱めるのに役立つ可能性があるという。

「進化は非常に賢いですが、近視眼的でもあります」とドナルドは言う。 「がんは薬剤設計を予測できません。」

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